眾所周知，510（k）是美國II級醫(yī)療器械和少數(shù)III級、I級在美國的上市途徑，是在1976年5月28號FD&C法案（食品藥品及化妝品法案）生效后開始實施的。40多年來，通過該途徑在美國上市的醫(yī)療器械多達(dá)數(shù)萬，獲得510（k）儼然成為一種全球標(biāo)桿，510（k）已成為全球公認(rèn)的、科學(xué)嚴(yán)格的、中等風(fēng)險醫(yī)械上市途徑。

510(k)途徑的基本思路，是必須證明申請上市的器械與已經(jīng)合法上市的器械實質(zhì)等同Substantial Equivalence，SE）。所謂實質(zhì)等同，即申請上市的器械與已合法上市的器械具有相同的預(yù)期用途和相同的技術(shù)特點；若具有不同的技術(shù)特點，則必須證明技術(shù)特點方面的差異沒有引起新的安全和性能問題，申請上市的器械與已合法上市的器械具有相同的安全性和有效性。

510（k）的這種思路，與世界其他主要國家或地區(qū)的器械上市思路有著明顯的不同。比如歐盟，不管是哪一級風(fēng)險的器械（包括體外診斷器械），也不管是哪種上市途徑（符合性評價途徑），其基本思路都是申請人必須證明，擬申請上市的器械符合歐盟法規(guī)的要求。其證明的方式包括：全面進(jìn)行風(fēng)險管理，證實器械已按適用的標(biāo)準(zhǔn)（適用標(biāo)準(zhǔn)中歐盟協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)為最高優(yōu)先級）進(jìn)行設(shè)計，證實設(shè)計結(jié)果符合適用標(biāo)準(zhǔn)要求，證實器械的臨床副作用相對其帶來的受益來說是可接受的等。

510（k）所采用的實質(zhì)等同方法，其根本思路源于美國憲法。美國憲法規(guī)定人人生而平等，因此器械上市申請人與已合法上市的器械原始申請人擁有同等的權(quán)利。既然已有等同的器械合法上市，法律就天然地賦予與之實質(zhì)等同的新器械上市的權(quán)利，不存在是否批準(zhǔn)的問題。因之，F(xiàn)DA對510（k）文檔的評審過程，實質(zhì)上是在幫助申請人檢查所提供證據(jù)的充分性、正確性和完整性，是美國政府為廣大的器械上市申請人提供的一種服務(wù)，是FDA為民服務(wù)的一種體現(xiàn)。至于已合法上市的器械并非完美無缺，也可能引起不良事件，F(xiàn)DA實質(zhì)上是“認(rèn)”了這個事實，畢竟通過510（k）途徑上市的醫(yī)療器械屬中等風(fēng)險。

然而，由于對實質(zhì)等同概念理解上的不同等問題，數(shù)年來，通過這種途徑上市的醫(yī)療器械在上市后引起的不良事件并非預(yù)測的那樣可以接受，這也致使510（k）在美國甚至世界范圍內(nèi)飽受爭議。據(jù)報道，美國近10年來超過170萬人直接或間接因醫(yī)療器械的安全或性能問題而受傷、超過8萬人因之而死亡。由此，F(xiàn)DA于2018年4月發(fā)布了醫(yī)療器械安全措施計劃，其核心內(nèi)容是計劃對510（k）途徑進(jìn)行改革。

那么，510（k）方法存在怎樣的缺陷呢？

其實，筆者認(rèn)為，510（k）方法本身并無明顯的缺陷。按510(k)途徑上市的器械之所以出現(xiàn)了不少的不良事件，原因并非510（k）方法本身，而在于理解什么才是實質(zhì)等同。

實質(zhì)等同定義上的問題FDA實質(zhì)等同的定義規(guī)定了兩種情形，一是用途與技術(shù)特點相同，二是技術(shù)特點若有差異，此差異不能引起的安全與性能問題，申請上市的器械與已合法上市的器械具的相同的安全性和有效性。這里，實際上是默認(rèn)已上市器械的安全性和有效性沒有問題，或僅有較小的問題，這些較小的問題，可如前文所述的那樣直接“認(rèn)”了。但是，已上市器械所存在的問題不可能均分于所有已上市的器械上，換言之，有些已上市器械可能沒有問題，而有些可能存在較大的問題，不能就直接“認(rèn)”了。證明實質(zhì)等同即可上市，顯然是忽略了這種情形。如，筆者曾親手處理過一個510（k）的案子，在已充分證明申請上市的器械符合現(xiàn)行技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的情況下，F(xiàn)DA不能接受該器械與宣稱的器械（Predicate Device ）實質(zhì)等同，而此時，宣稱等同的已上市器械可能并不符合現(xiàn)行技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，畢竟宣稱等同的器械已上市多年。

實質(zhì)等同的器械之間的差異積累，致使最終上市的器械與先前已上市器械之間存在巨大差異這個問題不難理解。比如，器械A(chǔ)已合法上市，器械B與之等同，則器械B合法上市，依此類推，器械X順理成章地合法上市，但B與A無可避免的存在差異，C與B也存在差異，由于誤差積累，到器械X可能已是面目全非，但器械X卻合法地上市了，這必然造成后不良事件的產(chǎn)生。

如何改革510（k）才能使得經(jīng)此途徑上市的醫(yī)療器械所引起的不良事件低至可接受的程度呢？筆者在此大膽預(yù)測：

改革并非完全放棄510（k），而是進(jìn)行改進(jìn)如前所述，經(jīng)510（k）途徑上市的醫(yī)療器械（含體外診斷器械）雖然出現(xiàn)了一些問題，包括嚴(yán)重傷害甚至死亡，但這不能歸咎于510（k）這種上市途徑本身。如，一些器械在上市前未經(jīng)充分的檢測，這些問題的產(chǎn)生應(yīng)屬操作層面，并510（k），這種途徑的題中應(yīng)有之意。業(yè)內(nèi)人士皆知，歐盟醫(yī)療器械法規(guī)的要求，其實高于美國法規(guī)，但獲得醫(yī)療器械CE認(rèn)證，總體上要比獲得FDA的510（k）和PMA簡單，這也是操作時的尺度不同造成的。

另外，也有人建議對所有新申請上市的器械均采用PMA途徑，其實這種思路原本就是FDA最初的思路，后因這種思路不太現(xiàn)實而推出了DE NOVO途徑。本質(zhì)上說，不同的上市途徑對應(yīng)于不同的風(fēng)險級別，而不是對應(yīng)于醫(yī)療器械技術(shù)本身的新舊。例如，人工智能是當(dāng)下的新技術(shù)，利用人工智能技術(shù)代替醫(yī)生進(jìn)行開顱手術(shù)，具有極高的風(fēng)險，這類器械應(yīng)當(dāng)通過PMA途徑上市。相反，若是采用人工智能來調(diào)節(jié)按摩設(shè)備的參數(shù)，以期達(dá)到讓被按摩者更舒適的程度，盡管所采用的技術(shù)是最新的，按PMA的方法來進(jìn)行嚴(yán)格控制顯然沒有必要。

因此，F(xiàn)DA不可能完全放棄510（k），2019年將要頒布的改革方案，具體內(nèi)容應(yīng)是對510（k）的改進(jìn)或改良。

哪些方面需要改進(jìn)呢，根據(jù)筆者多年研究，大致有如下幾個方面：

用作實質(zhì)等同的器械應(yīng)是最新的器械具體說來，在實質(zhì)等同概念的理解上，不能機(jī)械地只與已合法上市器械上市時的技術(shù)狀態(tài)進(jìn)行比較，而應(yīng)考慮已經(jīng)存在的技術(shù)進(jìn)步，即現(xiàn)行技術(shù)狀態(tài)。一個在技術(shù)上已明顯落實的器械，盡管已合法上市，也不應(yīng)用作等價器械，特別是因不良事件或質(zhì)量問題已作設(shè)計更改的器械。

必須考慮現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)的要求比如，用作等價器械的產(chǎn)品在上市時并不存在相應(yīng)的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，而擬上市器械申請?zhí)峤粫r已經(jīng)頒布了公認(rèn)的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，這時，實質(zhì)等同結(jié)論的得出，顯然不能拘泥于已上市器械的技術(shù)特點，而應(yīng)遵循現(xiàn)行的公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，因為公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)未頒布時上市的器械，可能并不符合現(xiàn)行的公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)。

必須考慮已出現(xiàn)的不良事件很明顯，已合法上市的器械并非絕對沒有缺陷，證明實質(zhì)等同時，必須考慮所有已合法上市的同類器械或類似器械所導(dǎo)致的不良事件。若不考慮這一點，實質(zhì)等同的證明過程，實際上也是證明擬上市器械與已上市器械同樣地不安全、不有效的過程，這明顯有違于法規(guī)制訂者的初衷，也不符合實質(zhì)等同的本來意義。

文章來源：卓遠(yuǎn)天成

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